新思路！纳入全孟德尔随机化的Meta分析发表一区文章，IF=13.6！

2024年1月，中国学者在《Eur J Epidemiol》(一区，IF=13.6）发表题为："Vitamin D and human health: evidence from Mendelian randomization studies" 的研究论文。

本研究是一篇Meta分析文章，总结了孟德尔随机化（MR）研究中关于维生素D和主要健康结果的最新证据。研究结果表明，只有当使用不限于维生素D途径中的遗传变异作为GIs时，与大多数其他结果的关联才明显。纳入的MR研究的方法学质量基本上是异质的。目前线性MR研究的证据有力地支持维生素D在多发性硬化症发展中的因果作用。

摘要与主要结果

一、摘要

目的：我们总结了目前关于孟德尔随机化(MR)研究中维生素D与主要健康结局的证据。

方法：检索PubMed和Embase中关于维生素D与任何健康结局之间关系的原始MR研究，检索时间从建库至2022年9月1日。由于担心所用统计方法的有效性，非线性MR结果被排除。在排除重叠样本(适用的情况下)后，我们进行了一项荟萃分析，以综合研究特定的估计值。根据STROBE-MR检查表对纳入研究的方法学质量进行评价。共133篇文献符合纳入标准。研究了维生素D状态与275项个体结局之间的因果关系。

结果：线性MR分析显示，高25-羟基维生素D (25(OH)D)基因浓度与多发性硬化症发病率和复发、非感染性葡萄膜炎和硬膜炎、牛皮癣、股骨骨折、腿部骨折、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经性厌食症、谵妄、心力衰竭、卵巢癌、非酒精性脂肪肝、血脂异常和细菌性肺炎的风险降低相关，但与behet病、Graves病、肾结石病、桡骨/尺骨骨折，基底细胞癌和整体白内障。分层分析显示，遗传易感的25(OH)D浓度与多发性硬化风险之间的负相关显著且一致，与所选择的遗传仪器GIs无关。然而，只有将遗传变异体(不仅限于维生素D途径中的变异体)作为GIs时，与大多数其他结局的关联才会明显。纳入的MR研究的方法学质量参差不齐。

结论：目前来自线性MR研究的证据强烈支持维生素D在多发性硬化发展中的因果关系。建议支持其他一些健康状况，有助于优先考虑维生素D可能有益或有害的状况。

二、研究结果

1.全因死亡率和特定原因死亡率

（1）全因死亡率

共有10篇文献报道了总25(OH)D和全因死亡率的孟德尔随机化估计。其中9项研究仅使用维生素D通路snp作为GIs。

在排除重叠的结局人群后，对572,720名参与者中51,013例死亡的数据进行的Meta分析显示，25 nmol/L的遗传易感25(OH)D浓度升高与全因死亡风险无关(合并OR=0.98, 95% CI 0.96-1.00;P = 0.059;I2 = 0%)。
然而，在另一个较小的非重叠人群中(1338例死亡和7079例对照)，25(OH) d增加等位基因评分较高的参与者的全因死亡风险增加(OR=1.08, 95% CI 1.01-1.14)。

（2）特定原因死亡率

尽管一篇论文发现基因预测的总25(OH)D浓度与癌症死亡率和非心血管非癌症死亡率呈负相关，但meta分析结果为零。
基于线性假设，心血管死亡率和其他原因特异性死亡率也观察到无关联。

2.过敏性和自身免疫性疾病

所有9篇文献均报道了总25(OH)D与多发性硬化症(MS)风险之间的负相关，无论使用何种GIs，使用非重叠结果数据，在通用测定log(25(OH)D)中，每标准差(SD)风险降低18% (OR= 0.82, 95% CI 0.69-0.99;P=0.035)或每25(OH)D增加等位基因评分降低15% (OR=0.85, 95% CI 0.76-0.94;P=0.003)。

此外，遗传上较高的25(OH)D浓度与以下疾病风险降低相关：

儿科发病MS(每25(OH)D增加等位基因评分:OR = 0.72, 95% CI 0.55-0.94;P=0.020)；
MS复发(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.59, 95% CI 0.38-0.94;P=0.025)；
非感染性葡萄膜炎和巩膜炎(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.46, 95% CI 0.22-0.99;P=0.049)；
皮癣(每SD增加log(25(OH)D)的。OR = 0.76, 95% CI 0.60-0.96;P=0.020)。

与以下疾病风险增加相关：

behet病(每SD增加log(25(OH)D)：OR = 1.55, 95% CI 1.22-1.98;P=0.001)
Graves病(每SD增加log(25(OH)D): OR = 3.96, 95% CI 1.72-9.13;P<0.001)

其中，非感染性葡萄膜炎和巩膜炎、牛皮癣和Graves病的MR估计是基于包括非维生素D途径SNPs的GIs。总25(OH)D浓度与其他过敏性和自身免疫性疾病的风险之间，或血清25(OH)D3浓度与白癜风风险之间，没有发现偶然的关联。

3.心血管疾病

一篇文献显示，基因决定的总25(OH)D浓度增加10%与高血压风险降低8%相关(OR=0.92, 95% CI 0.87-0.97;P=0.002)，而其他四篇文献发现无关联。
去除重叠样本后，遗传易感的总25(OH)D浓度与其他CVD终点的风险无关，包括总体CVD、冠状动脉疾病(CAD)、冠心病(CHD)、心肌梗死、总体中风、出血性中风和缺血性中风。使用不同的GIs，心力衰竭和整体脑出血的结果不一致。

4.肌肉骨骼疾病

三篇文献研究了总25(OH)D浓度与骨折风险之间的关系，其中一篇文献显示了正相关，(每25(OH)D增加的等位基因评分:OR=1.01,95%CI:1.00-1.02;P=0.040)，其他文献发现零相关性。
一篇文献显示，随着25(OH)D增加等位基因数量的增加，桡骨/尺骨骨折的风险增加(OR = 1.03, 95% CI 1.00-1.06;P = 0.020)。
相反，基因上高25(OH)D浓度与股骨骨折(25(OH)D每SD增加:OR = 0.53, 95% CI 0.32-0.87;P=0.013)、腿骨折(25(OH)D每SD增加:OR = 0.60, 95% CI 0.44-0.80;P<0.001)风险较低呈负相关。
总25(OH)D浓度与其他骨骼部位骨折(包括髋关节)、骨质疏松症、骨关节炎、肌肉减少症和坐骨神经痛的风险无关。当按GIS分层时，许多GWAS命中被用作大多数结果的GIS，包括股骨和腿部骨折。

5.神经心理障碍

9篇论文报道了总25(OH)D浓度与阿尔茨海默病风险的MR估计，以及4篇使用国际阿尔茨海默病基因组计划(IGAP) GWAS数据的文章均显示了负相关；然而，当与UKB GWAS数据合并时，这种关联减弱并变得不显著。
较高的基因易感总25(OH)D浓度与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、神经性厌食症、谵妄和抑郁症的风险降低相关。排除重叠结局数据后，ALS(每SD增加log25(OH)D: OR = 0.90, 95% CI 0.82-0.99;P= 0.025)、神经性厌食症(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.74, 95% CI 0.58-0.94;P=0.015)和谵妄(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.80, 95% CI 0.73-0.87;P<0.001)的负相关仍然显著，主要利用包括非维生素D途径基因在内的多个snp作为GIs。
基于线性MR分析，未发现总25(OH)D与其他神经心理障碍之间存在显著关联。

6.癌症发病率和生存率

基于非重叠参与者的MR估计显示，遗传易感的25(OH)D与以下疾病风险相关：

与总体卵巢癌风险呈负相关(25(OH)D每SD增加:OR = 0.89, 95% CI 0.82-0.96;P=0.02)；
与总体食管癌风险呈负相关(log(25(OH)D每SD增加:OR = 0.71, 95% CI 0.52-0.99;P=0.041)；
与BCC风险呈正相关(25(OH)D每SD增加:OR = 1.16, 95% CI 1.04-1.28;P=0.01)。

当使用典型和非典型snp作为GIs时，观察到遗传预测的25(OH)D与卵巢癌风险之间的负相关，尽管不是全部。

7.其他疾病

在排除重叠结果样本后，一项对1448251名参与者中130,332例数据的Meta分析显示，2型糖尿病(T2D)风险降低5%，遗传预测log(25(OH)D)的SD增加，(合并OR=0.95, 95% CI 0.90-0.99;P=0.027, i2 =0%)。然而，在其他暴露量表上没有发现显著的关联。
NAFLD的合并MR估计为0.85 (95% CI 0.73-0.99;P=0.035, I 2=71.7%)每SD基因预测总25(OH)D浓度增加；然而，当将分析限制在使用维生素D途径中的SNP的研究时，这种关联变为无效。
总25(OH)D浓度与其他疾病风险之间没有显著关联。

统计学方法

一、数据提取

研究者使用预定义的Excel模板从符合条件的孟德尔随机化研究中提取以下信息：

第一作者姓名、发表年份、MR设计(单样本或双样本);
暴露和结果，样本量，暴露和结果人群的数据源和祖先，暴露和结果分析的调整；
GI使用(基因名称，SNP数量，特定SNP)， GI类型(单SNP/等位基因，单次分析中的多个SNP，单独分析中的多个SNP, SNP组合，遗传风险评分/等位基因评分)，GIs的选择标准(GIs解释的方差百分比、f统计量、遗传变异选择的p值阈值、连锁不平衡阈值、生物相关性)、GIs的统计能力和相应的效果估计；
工具变量(IV)分析类型(正式或简化的IV分析)、估计效果的单位、分析方法、效果度量[比值比(or)、风险比(HR)、beta等]，效应大小和相应的95% ci(如果只有se，研究者将其值转换为95% ci)，p值，以及作者定义的主要分析GI(单个snp的Meta分析)异质性的科克伦Q统计量和i平方统计量(I2)。
提取了来自不同统计方法(如MREgger、加权中位数、加权模式、MR- presso、多变量MR)、不同遗传变异(如维生素D合成和/或代谢途径的变异)或不同研究人群的敏感性分析结果。
提取了MR-Egger的截距和MR-PRESSO的全局检验、离群检验和失真检验的p值，以评估水平多效性。
记录了这些研究是否按照孟德尔随机化(STROBE-MR)指南加强流行病学观察性研究的报告。

二、统计方法

1.数据处理