2024年1月，中国学者在《science of the total environment》（一区，IF=9.8）发表题为："Serum HDL partially mediates the associationbetween exposure to volatile organic compounds andkidney stones: A nationally representative crosssectional study from NHANES" 的研究论文。
该项队列研究使用美国国家健康和营养检查调查（NHANES）项目的5个调查周期（2011-2020年）的数据，通过尿肌酐校正代谢物挥发性有机物（mVOCs）测定挥发性有机物暴露，探讨暴露于挥发性有机物是否与肾结石的风险有关。结果表明，暴露于VOCs与肾结石风险之间存在正相关，其中尿液AMCC（亲本挥发性有机物（pVOCs）：N、N-二甲基甲酰胺）在15种mVOCs中起着最重要的作用。中介分析进一步确定血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL）是VOC共暴露与肾结石之间关联的中介。
摘要与主要结果
一、摘要
目的：环境暴露于挥发性有机化合物（VOCs）普遍存在，本研究探讨了暴露于挥发性有机物是否与肾结石的风险有关。
方法：该研究使用美国国家健康和营养检查调查（NHANES）项目的5个调查周期（2011-2020年）的数据进行了一项具有全国代表性的美国横断面研究。通过尿肌酐校正代谢物挥发性有机物（mVOCs）测定挥发性有机物暴露。
结果：共纳入5505名参与者和15个尿液mVOCs进行分析，肾结石的患病率为9.57 %（527/5505）。多变量逻辑回归结果显示，尿液AMCC（亲本挥发性有机物（pVOCs）：N、N-二甲基甲酰胺）、3、4-MHA（pVOCs：二甲苯）、MA（pVOCs：乙苯；苯乙烯）、DHBMA（pVOCs：1,3-丁二烯）、HMPMA（pVOCs：巴酚醛）和2HPMA（pVOCs：环氧丙烷）在美国普通人群中与肾结石风险增加显著相关。亚组分析显示，在女性和超重/肥胖组（体重指数≥25）中有更明显的关联。此外，加权分位数和（WQS）回归模型和贝叶斯核机器回归（BKMR）模型一致确定了共同暴露于挥发性有机物与肾结石风险之间的正相关，其中AMCC在15种挥发性有机物中发挥了最重要的作用。进一步的调解分析确定血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL）是VOC共同暴露和肾结石之间关系的媒介。
结论：在这项本项队列研究引起了人们对非职业性VOC暴露与普通人群肾结石风险之间先前未知的正相关关系的关注。然而，需要进一步研究以揭示这种因果关系的存在。
二、研究结果
1.基线特征
共确定5505名参与者以及15个mVOCs（2HPMA、2MHA、3,4-MHA、3HPMA、AAMA、AMCC、ATCA、CEMA、CYMA、DHBMA、HMPMA、MA、MHBMA3、PGA、SBMA）最终被纳入分析。
根据是否患有肾结石，参与者被分为肾结石前组（n = 527）和非肾结石前组（n = 4978）。两组患者在年龄、性别、BMI、种族、家庭年收入、体育活动、吸烟史、糖尿病、高血压、血清肌酐水平等方面均有统计学意义的差异。
在mVOCs方面，结石前组的多种尿肌酐校正的mVOCs水平较高，包括2个MHA、3,4-MHA、AMC、CEMA、DHBMA、3个HPMA、MA、MHBMA3、PGA和HMPMA。
2.单个mVOCs与肾结石的关系
根据尿肌酐校正后的mVOCs，将人群分为四份。与最低四分位数（Q1）相比，未经调整的逻辑回归模型显示2MHA（Q3、Q4）、3，4-MHA（Q2、Q3、Q4)、AMCC（Q3、Q4）、SBMA（Q2）、CEMA（Q3、Q4）、2HPMA（Q2、Q3）、3HPMA（Q3、Q4）、MA（Q2、Q3、Q4)、MHBMA3（Q2、Q3、Q4）、PGA（Q2、Q3、Q4)、HMPMA（Q2、Q3、Q4）、DHBMA（Q2、Q3、Q4）与肾结石呈正相关。
在调整了社会人口统计学协变量后，这种关联仍然与未经调整的模型中观察到的关联相似。此外，在调整了多种混杂因素后，3，4-MHA（Q4）、AMCC（Q3、Q4）、2HPMA（Q4）、MA（Q3）、HMPMA（Q4）、DHBMA（Q4）（Q4）仍然与肾结石风险增加相关。此外，没有观察到任何个体mcov与肾结石风险之间的负相关关系。
3.单个mVOCs与肾结石相关性的亚组分析
鉴于之前的研究，证明了性别，年龄和BMI与肾结石风险密切相关，我们将以此为基础，进一步对个体mVOCs与肾结石的关联进行亚组分析。
性别层面，与男性亚组相比，除SBMA外，女性亚组所有尿肌酐校正mVOCs水平均较低，无显著差异。校正后的logistic回归模型显示，除ATCA和2HPMA外，女性亚组中所有mVOCs均与肾结石风险呈正相关，而男性亚组中只有AMCC（Q3）与肾结石风险呈正相关。
年龄层面，与年轻亚组（年龄< 60 Y）相比，老年亚组（年龄≥60 Y）的尿肌酐诱发的AAMA、ATCA、CYMA和3HPMA水平较低，但尿肌酐校正的AMCC、CEMA、DHBMA、PGA和HMPMA水平较高。调整后的logistic回归模型显示，SBMA（Q3）与老年亚组的肾结石风险呈正相关，而2MHA（Q4）、AMCC（Q3、Q4）、ATCA（Q3）、CYMA（Q4）和MA（Q3）与年轻亚组的风险呈正相关。
BMI层面，与BMI < 25的亚组相比，超重/肥胖组（BMI≥25）除ACTA外的所有尿肌酐校正的mVOCs水平均较高。调整后的logistic回归模型显示，AMCC（Q3、Q4）、SBMA（Q2），CEMA（Q2），DHBMA（Q4），3HPMA（Q3），和HMPMA（Q4）与肾结石的风险超重/肥胖组，而2MHA（Q4）和AMCC（Q2、Q4）正相关的风险与BMI<25。
4.采用WQS回归模型评估VOC共暴露与肾结石的相关性
在所有参与者中，VOC共暴露的WQS指数与发生肾结石的风险呈正相关。
亚组分析显示，女性和BMI≥25的个体存在更显著的正相关，而男性和BMI < 25的个体没有显著相关（图3A）。
此外，年龄< 60 Y组和年龄≥60 Y组均呈正相关，年龄< 60 Y组的WQS指数高于年龄≥60 Y组（图3A）。
在多个mVOCs中，AMCC在总参与者、女性和BMI≥25或年龄< 60 Y亚组中加权mVOC最高（图3B-E），而在年龄≥60 Y亚组中SBMA加权mVOC最高（图3F）。
5.BKMR模型评估VOC共暴露与肾结石的相关性
考虑到mVOCs之间的相关性（图4A），我们进一步应用BKMR模型分析了15个mCOVs对肾结石风险的联合影响。在调整了混杂因素后，BKMR模型显示混合mVOCs与肾结石的风险呈正相关（图4B）。与所有第50百分位的mVOC相比，当所有mVOC在第65百分位或以上时，肾结石的风险显著增加，当所有mVOCs在第30百分位或以下时，肾结石的风险显著降低（图4B）。BKMR模型生成的组PIP和condPIP值。第2组的组PIP最高（组PIP=0.51），其中AMCC的作用最为重要（condPIP = 0.81）。
6.VOC共暴露与肾结石关系的潜在中介因素分析
我们进一步评估了血清钙、磷、尿酸、ALP、HDL、LDL和TG水平是否介导VOC共同暴露与肾结石之间的正相关。如图5所示，高密度脂蛋白对这种关联的中介作用为15.6%，而血清钙、磷、尿酸、ALP、LDL或TG没有显著的中介作用。此外，低血清高密度脂素与肾结石风险增加有关（补充图S5A），大多数mVOC与血清高密度蛋白呈负相关（补充图S5 B–P），这符合“X和M之间具有统计学意义的关联”和“M和Y之间具有统计学显著的关联”的条件，以考虑中间效应的发生。
设计与统计学方法
一、研究设计
P（Population）参与者：2011年-2020年五个调查周期的5505名参与者。
E（exposure）暴露因素：挥发性有机化合物（VOCs）。
O（outcome）结局：肾结石发生风险。
S（Study design）研究类型：横截面分析。
二、统计方法
1、加权分位数和（WQS）回归模型：为了评估挥发性有机物共同暴露对肾结石的影响，我们使用了WQS回归模型。简单地说，WQS回归模型将不同的mVCOs分组为序数变量（四分位数），并计算出一个加权线性指数，代表所有纳入的mVOCs的混合效应。每个mVOC的相应权重表示一个特定的mVOC对WQS指数的贡献。值得注意的是，WQS回归模型中包含的每个mVOC都被限制为对其与肾结石的相关性具有相同的影响方向。将数据集随机分为40 %参与者的训练数据集和60 %参与者的验证数据集，使用R“gWQS”包引导1000次后建立模型。
2.贝叶斯核机回归（BKMR）模型：我们进一步应用BKM，一个广泛用于环境共暴露的流行病学研究的模型，来分析15个mcov对肾结石的联合效应。简而言之，BKMR应用贝叶斯和统计学习方法，使用高斯核函数迭代回归暴露响应函数，通过该函数，BKMR可以探索暴露和结果之间的非线性剂量响应关系，以及多次暴露之间的相互作用。考虑到二元结果（肾结石；是/否），我们采用了带有变量选择的先证回归来拟合模型。基于mVOCs的前体和由Spearman相关性鉴定的挥发性有机物之间的共线性，我们将15个mVOCs分为四组。BKMR模型是
其中i=1…n是参与者中的个体，Y*是一个连续的、正态分布的健康终点，h[]是暴露-反应函数，xi和β分别为协变量及其系数，ϵ表示服从正态分布的残差。BKMR结果用于层次变量选择。组间的包含概率和组内特定化学品的包含概率分别用组后验包含概率（groupPIP）和条件后验包含概率（condPIP）表示。PIP值通过排序暴露的重要性来解释的。BKMR模型的估计是经过20,000次迭代后建立的。
3.中介效应分析：采用中介效应分析，研究mCOV混合物对肾结石发病率的影响是否通过使用R“MEDIATION”包的潜在介质介导，如之前的研究所述。我们推测，mVOCs (X)和肾结石(Y)之间的暴露-反应关系是由介质(M)介导的。mVOCs的总效应（TE）分为对肾结石的直接效应（DE）和间接效应（IE），IE占TE的比例表示介质的疗效。
4.敏感性分析：敏感性分析通过每次省略一个特定的NHANES循环来探索结果的稳健性。此外，我们使用多变量推断（MI）对<10%的缺失协变量进行分析，以评估完整数据集中的关联。我们应用R“Mice”包创建了10个具有链接方程的估算数据集，每个数据集的结果被一个随机效应模型合并来表示MI结果，如前所述。所有分析均使用empowerstats进行。empowerstats.com)和R软件。若P < 0.05，则认为有统计学意义。
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