孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，3.1-3.8共发表69篇相关主题论文，其中共5篇医学1区，19篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：通过降糖探索 GLP1R 激动剂对常见衰老相关疾病的潜在影响：一项孟德尔随机化研究
研究目的：胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 （GLP1RAs） 广泛用于管理 2 型糖尿病和体重控制。近年来，它们在治疗衰老相关疾病方面的潜力越来越受到关注。然而，GLP1RAs 对这些疾病的长期影响尚未完全揭示。
研究方法： 这项孟德尔随机化 （MR） 研究使用 GLP1R 基因中的遗传变异来模拟 GLP1RAs 的长期影响，系统地探讨了 GLP1R 激动剂与 12 种衰老相关疾病和指标之间的潜在因果关系。本研究中使用的遗传摘要数据集是从以前的全基因组关联研究中获得的。
研究结果：主要 MR 分析结果表明，GLP1R 激动剂与阑尾瘦体重 （Beta = 0.246,95% 置信区间 [CI] = 0.096-0.396）、全身无脂肪质量 （Beta = 0.202,95% CI = 0.048-0.355） 和肺功能 （用力肺活量 [FVC];Beta = 0.179,95% CI = 0.152-0.205;p < .05）。此外，观察到与心肌梗死存在潜在的负因果关系 （比值比 = 0.430,95% CI = 0.249-0.745;p < .05）。
结论： 本 MR 研究提供了探索性证据，表明 GLP1R 激动剂与四肢瘦体重、全身无脂肪质量、肺功能 （FVC） 和心肌梗死之间存在潜在因果关系。鉴于这些发现的探索性性质和 MR 方法的局限性，需要进一步的研究来验证这些结果并调查潜在的生物学机制。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：Muscone 通过激活 BDNF-TrkB-NP2 信号通路增强血管性痴呆的突触功能
研究目的：本研究的目的是探讨 Muscone 治疗 VD 的机制。
研究方法：通过行为测试评价认知功能，激光斑点成像 （LSI） 对双侧颈总动脉结扎术 （2-VO） 诱导的大鼠模型进行脑血流 （CBF） 检测。为了进一步阐明 Muscone 对突触功能的作用机制，采用孟德尔随机化检验来确定神经元五聚素受体 （NPTXR） 是 VD 的危险因素。随后，在 HT22 细胞中建立了氧和葡萄糖剥夺/再氧合 （OGD/R） 模型。利用 BDNF 转染、蛋白对接和免疫共沉淀来验证 Muscone 的保护作用是否是通过调节 BDNF-TrkB-NP2 通路介导的。
研究结果：Muscone 显着增强大鼠的认知能力、记忆能力，促进轴突生长并增加树突棘密度。Muscone 有效提高细胞存活率，减轻 ROS 和 Ca 的积累2+OGD/R 治疗后。此外，Muscone 导致突触相关蛋白表达的显着上调。重要的是，Muscone 表现出显着的提高 BDNF 水平的能力，随后与其下游分子 TrkB 结合到 NP2。
结论：Muscone 激活 BDNF-TrkB-NP2 通路和增强突触功能有助于其对 VD 损伤的保护作用。因此，我们的研究揭示了 Muscone 抗 VD 特性的新机制。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：腹主动脉瘤的蛋白质药物靶点以及可改变危险因素与腹主动脉瘤之间的蛋白质组学关联
研究目的： 腹主动脉瘤 （AAA） 是一种严重的主动脉疾病，尚未开发出药物干预措施。这项研究的重点是确定基于蛋白质的治疗靶点，并评估蛋白质如何介导可改变的风险因素与 AAA 发展之间的相互作用。
研究方法：使用 2 样本孟德尔随机化得出血浆蛋白和 AAA 之间的因果推断，然后进行全面的敏感性测试、共定位和复制工作。进一步的分析包括数据库询问、单细胞 RNA 数据分析、富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用网络和免疫组织化学，以绘制这些蛋白质的组织特异性表达、它们在 AAA 组织中的表达及其生物学作用。采用介导孟德尔随机化来评估 AAA 相关蛋白对 AAA 与 3 个危险因素（高血压、吸烟和肥胖）之间关联的介导作用。
研究结果 :共有 43 种蛋白质被鉴定为 AAA 与因果关系。共定位分析确定了 13 种蛋白质，并有强有力的证据证明与 AAA 共定位。其中，10 种蛋白质的因果关系被外部验证数据证实。PCSK9 （前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型）、IL6R （白细胞介素-6R） 、ECM1 （细胞外基质蛋白 1） 和 ANGPTL4 （血管生成素相关蛋白 4） 的一致证据通过组织免疫组化和血液数据进一步验证。此外，孟德尔随机化分析确定了 10 种蛋白质是高血压、吸烟和肥胖对 AAA 发展影响的介质。
结论： 该分析确定了 4 种蛋白 （PCSK9、IL6R、ECM1 和 ANGPTL4） 作为 AAA 的高优先级治疗靶点，并强调了血浆蛋白在连接高血压、吸烟、肥胖和 AAA 中的中介作用。需要进一步的研究来阐明这些蛋白质在 AAA 病理学中的特异性作用。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:系统评价多种饮食习惯对心肌梗死的影响：双样本孟德尔随机化分析
研究目的:心肌梗塞是一种心血管疾病，是导致全球发病率和残疾的重要原因。鉴于饮食在心血管疾病的发病机制和预防中的重要作用，本研究严格调查了饮食习惯与心肌梗死之间的因果关系。
研究方法：本研究使用大规模全基因组关联研究和汇总的英国生物样本库数据来探讨 9 种饮食类别 （83 种） 与心肌梗死之间的关联。应用 2 样本孟德尔随机化方法来评估这些关联，而多变量孟德尔随机化和中介分析调查了脂质在介导饮食对心肌梗死影响中的作用。
研究结果：单变量孟德尔分析揭示了 9 类饮食习惯 （83 种） 与心肌梗死之间的遗传关联。值得注意的是，强有力的证据表明 “每天汤匙煮熟的蔬菜 ”是心肌梗塞发展的最重要危险因素。「咖啡消费量（每天杯数）」及「食物加盐频率」亦被确定为补充危险因素。相比之下，“总酒精摄入量”显示出保护作用，可能是通过增加高密度脂蛋白胆固醇（4.48% 的介导）和降低甘油三酯（6.24% 的介导）。谷物类别，特别是 “谷物消费量（每周碗数）”与降低心肌梗死风险有关，通过提高高密度脂蛋白胆固醇 （3.69% 的中介） 和降低总胆固醇 （8.33% 的中介） 做出贡献。此外，“总体奶酪消费量”也对心肌梗塞有保护作用。
结论：我们的研究结果阐明了饮食习惯对心肌梗死的影响，揭示了潜在的遗传机制，并强调了脂质作为中间体的调节作用。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：免疫细胞特征与结直肠癌之间的因果关系：一项双向、双样本孟德尔随机化研究
研究目的：先前的研究表明免疫细胞与结直肠癌 （CRC） 之间存在关联。然而，与特定免疫表型的因果关系是有限的。本研究旨在阐明免疫细胞特征对 CRC 的因果关系。
研究方法: 我们进行了一项双向双样本孟德尔随机化 （MR） 研究，利用 731 个免疫细胞性状 （n = 3,757） 和 CRC 统计 （n = 470,002） 的 GWAS 汇总数据。主要的 MR 方法是逆方差加权 （IVW） 方法。此外，通过 Cochran 的 Q 检验评估异质性。采用 MR-PRESSO 和 MR-Egger 分别评估水平和垂直多效性。在我们的结果中进行了敏感性分析和 FDR 校正。这些结果在英国生物样本库和 FinnGen 队列中均得到了验证。我们还从 TCGA 中提取了 CRC 和邻近非肿瘤组织的转录组学数据，并使用 CIBERSORT 比较了正常组织和肿瘤微环境 （TME） 之间 22 个免疫细胞面板的浸润模式。
研究结果:我们的研究表明，在敏感性分析和 FDR 校正后，9 个免疫细胞特征与 CRC 风险具有显着的因果关系。阳性结果涵盖 4 组：B 细胞、 CD8 + T 细胞、 Treg 和单核细胞。IgD-CD38br 和 IgD + CD38br B 细胞、CD8dim 和 CD28 + CD45RA-CD8dim T 细胞以及 CD14 + CD16- 单核细胞上的 CD14 是 CRC 的保护因子。然而，CD39 + 静息 Treg、CD14-CD16 + 单核细胞上的 CX3CR1、HLA DR + T 细胞上的 FSC-A 和 B 细胞上的 BAFF-R 增加了 CRC 的风险。结果在英国生物样本库数据和 FinnGen 队列中得到了验证。来自 TCGA 数据库的数据还证实了 TME 中 B 细胞、CD8 + T 细胞、Treg 和单核细胞面板的浸润。
结论：本研究强调了特定免疫细胞表型与 CRC 之间的因果关系，为免疫微环境在 CRC 中的作用提供了有价值的见解。使用大规模数据集（UK Biobank、FinnGen）和 TCGA 对我们的研究结果进行验证，强调了我们结果的稳健性，为 CRC 治疗提供了新的潜在治疗靶点。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：遗传证据表明，血清微量营养素水平介导免疫细胞与神经性疼痛之间的因果关系：一项介导孟德尔随机化研究
研究目的：越来越多的证据表明免疫细胞、血清微量营养素水平和神经性疼痛之间存在相关性。然而，以前的研究范围有限，阻碍了结论性发现的建立。
研究方法：因此，本研究采用孟德尔随机化 （MR） 分析来研究这些因素之间因果关系的遗传学观点。
研究结果：最初，使用双向 MR 设计检查五种血清微量营养素水平（特别是四种维生素水平和锌水平）与神经性疼痛之间的关系。随后，通过逆方差加权 （IVW） 方法确定的阳性结果促使进一步分析，使用免疫细胞作为暴露来探索它们与神经性疼痛的因果关系。结果，两步 MR 分析表明，血清维生素水平介导免疫细胞与神经性疼痛之间的关系，量化了直接影响和中介效应。这项研究表明，维生素 D 和 25-羟基维生素 D 的血清水平低会增加带状疱疹后神经痛和胸椎疼痛的风险。反向 MR 分析表明，神经性疼痛不会导致血清维生素 D 和 25-羟基维生素 D 水平降低。此外，观察到 27 个免疫细胞与带状疱疹后神经痛之间以及 22 个免疫细胞与胸椎疼痛之间存在显著关联。此外，中介分析确定了免疫细胞与血清微量营养素水平之间的因果关系，证实了“免疫细胞-血清微量营养素水平-神经性疼痛”的通路。这项研究为维生素 D 和 25-羟基维生素 D 调节免疫系统与神经性疼痛之间相互作用的潜在机制提供了有价值的见解。
结论：这些发现对于及时检测、治疗和管理神经性疼痛至关重要，为维生素水平如何影响免疫细胞行为和神经性疼痛易感性提供了新的视角。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：评估循环代谢生物标志物对阿尔茨海默病的因果影响
研究目的：由于发病机制的复杂性，阿尔茨海默病 （AD） 的诊断和治疗具有挑战性。尽管研究表明循环代谢物与 AD 之间存在联系，但它们的因果关系尚不完全清楚。
研究方法： 根据公开可用的全基因组关联研究数据，我们使用双样本孟德尔随机化 （MR） 方法调查了 AD （7759 例和 334,740 例对照） 与描述循环代谢物的 233 个性状 （136,016 名参与者） 之间的因果关系。我们采用逆方差加权方法作为优先事项，并使用 MR-Egger 截距法和 Cochran Q 检验进行敏感性分析。
研究结果： 循环代谢性状对 AD 的总体因果效应显著高于逆效应 （beta：0.15 ± 0.42 vs. 0.04 ± 0.07;p < 0.05）。共有 72 个循环代谢性状 （比值比 （OR）：1.16-2.48） 对 AD 有显著的正因果效应，而共检测到 16 个对 AD 有显著负因果效应的循环代谢性状 （OR：0.38-0.88）。AD 对 142 种循环代谢性状具有显著的正因果效应 （OR：1.02-1.17），对 43 种循环代谢性状具有负因果效应 （OR：0.87-0.99）。与 AD 具有双向致病关系的循环代谢物主要包括载脂蛋白 B 水平、总胆固醇水平、总甘油三酯水平和 omega-6 脂肪酸水平。
结论：AD 与循环代谢性状之间的因果关系是复杂且双向的。分析与 AD 发展有因果关系的代谢物可能为确定这种疾病的预防和治疗靶点提供线索。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：葡萄糖激酶激活对虚弱相关结局影响的遗传证据：一项孟德尔随机化研究
研究目的：我们旨在使用孟德尔随机化 （MR） 设计来研究葡萄糖激酶 （GK） 激活对虚弱相关结果的潜在因果影响，并探索代谢和炎症生物标志物的潜在介导作用。
研究方法： 17 个独立的单核苷酸多态性 （SNP） 位于 GCK 基因内，与糖化血红蛋白 （HbA） 显著相关1c） 水平被用作 GK 激活效果的遗传代理。我们采用双样本 MR 分析来评估遗传代理 GK 激活与多因素衰弱相关结果 （虚弱指数、握力、步行速度、附肢瘦体重 [ALM] 和端粒长度）之间的关系我们还使用两步 MR 探讨了潜在的中介效应。
研究结果：遗传代理 GK 激活与较低的衰弱指数显著相关 （β：HbA 每降低 1% -0.1611c水平，95% 置信区间：-0.282 至 -0.040，错误发现率调整后 p = 0.011）。此外，GK 激活与握力增加、ALM 升高、步行速度加快和端粒长度延长呈显著关联。GK 激活还通过降低 C 反应蛋白水平 （中介比例：6.79% 至 8.21%） 对总握力和端粒长度产生显着的间接影响。
结论：我们的研究提供了遗传证据，支持 GK 激活对降低虚弱风险的因果关系。这些发现表明，GK 激活剂 （GKA） 可能有助于控制糖尿病患者的虚弱和肌麻疹;然而，未来的随机对照试验对于验证这些结果并确定其临床适用性是必要的。
9.中国学者文章介绍（九）
文章题目：剖析吸烟、饮酒和相关 DNA 甲基化标志物对心电图指标的因果影响
研究目的： 烟草和酒精是公认的心脏病危险因素，但它们对心电图 （ECG） 信号传导和机制的因果影响仍不清楚。以前的研究可能容易受到混杂或偏倚的影响，本研究剖析了将烟草和酒精消费与 P 波持续时间、PR 间期和 QT 间期联系起来的遗传结构。
研究方法： 利用烟草和酒精消费的遗传工具、相关的甲基化数量性状基因座 （mQTL） 和心电图指数的摘要级 GWAS 数据，我们使用连锁不平衡评分回归和孟德尔随机化 （MR） 分析评估了遗传力和遗传因果关联。通过共定位分析和基于汇总数据的 MR （SMR） 进行精细定位，以识别潜在的共享遗传变异。
研究结果：发现每周饮酒量 （DrnkWk） 和 QT 间期之间存在正因果关系 [β （95%CI）：1.06 （0.91， 5.05），P = 0.005]，因果关系通过多个稳健的 MR 模型得到证实。多变量 MR 证实了与吸烟表型无关。在表观遗传学 MR 分析中，两个与酒精相关的 CpG 位点 （cg03345232 和 cg04605617） 与 QT 间期变化有因果关系，cg04605617 定位于 PLA2G2C 基因显着延长 QT。cg04605617 位点的 mQTL rs10916683 是一种强 PLA2G2C 的 eQTL。此外，通过共定位分析，cg03345232 与 QT 间期易感性共享一个因果变异 （rs12881206）。SMR 分析未发现 DrnkWk 和 QT 间期之间通过 HEIDI 检验的共享推定功能基因。
结论：DrnkWk 和 QT 间期延长之间存在因果关系，靶向定位于 PLA2G2C 的特定 DNA 甲基化位点（如 cg04605617）可能为防止 QT 间期延长提供新的靶点。
10.中国学者文章介绍（十）
文章题目：肠道微生物群、免疫细胞、结直肠癌相关介质：一项孟德尔随机化研究
研究目的： 以前曾报道肠道微生物群、免疫细胞和结直肠癌之间存在关联;然而，这些关系背后的具体机制在很大程度上仍未得到探索，需要进一步研究。因此，在这项研究中，我们旨在揭示肠道微生物群、免疫细胞和结直肠癌之间的相互作用。
研究方法：该分析使用了全基因组关联研究 （GWAS） 数据，包括 207 个微生物分类群和 205 个功能通路以及 731 种免疫细胞表型的数据。6 581 例和 463 421 例对照的结直肠癌数据来自综合流行病学部门开放 GWAS 项目。采用单因素逆方差加权孟德尔随机化分析鉴定与结直肠癌相关的肠道微生物分类群。中介分析用于确定特异性免疫细胞在肠道细菌与结直肠癌之间联系中的介导作用。
研究结果：单因素逆方差加权孟德尔随机化分析显示，来自放线菌门和厚壁菌门的几个微生物类群与结直肠癌显著相关。Coriobacteriaceae （比值比 [OR]：0.84,95% 置信区间 [CI]：0.72-0.97）， Sutterellaceae （OR：0.88， 95% CI：0.78-0.99）， Eggerthella （OR：0.91， 95% CI：0.84-0.99）， Coriobacteriales （OR：0.84， 95% CI：0.72-0.97）， Collinsella aerofaciens （OR：0.85， 95% CI：0.74-0.99） 和瘤胃球菌 bromii （OR：0.91， 95% CI：0.83-0.99） 与结直肠癌呈负相关，而乳酸杆菌属 （OR：1.11， 95% CI：1.03-1.20）， 韦荣氏菌 （OR：1.08， 95% CI：1.01-1.15） 和两歧双歧杆菌 （OR：1.05， 95% CI：1.00-1.09） 与结直肠癌呈正相关。介导分析显示，在从科林斯菌到结直肠癌的因果途径中，CD28 CD45RA CD8br 上的 CD127 和 CD33 HLA DR 上的人类白细胞抗原 （HLA） DR 分别介导了 11.30% 和 -6.52% 的影响，在从瘤胃球菌到结直肠癌的因果途径中，IgD CD38dim %淋巴细胞介导了 - 14.80% 的影响。+--+-
结论：这些结果突出了肠道微生物群和免疫细胞表型作为结直肠癌新治疗策略的潜力。
11.中国学者文章介绍（十一）
文章题目：肝细胞癌和胆管癌血液代谢物的因果关系：一项代谢组范围的孟德尔随机化研究
研究目的：据报道，身体代谢物与肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）的风险之间存在关联，这可能是由于代谢途径的破坏导致氧化应激和细胞增殖和细胞凋亡的不平衡，从而增加了癌症的风险。然而，代谢物是否在 HCC 或 CCA 的发作中起作用仍无定论。 我们研究的目的是探讨代谢物与 HCC&CCA 风险之间的潜在因果关系。
研究方法：我们的研究使用公开可用的全基因组关联研究数据调查了 1400 种代谢物与 HCC&CCA 之间的因果关系。选择与代谢物和 HCC&CCA 相关的单核苷酸多态性 （SNP） 作为工具变量 （IV）。采用的主要方法包括逆方差加权 （IVW） 、 MR-Egger 回归和加权中位数估计器 （WME），以比值比 （OR） 作为评估标准。进行异质性测试和敏感性分析以验证结果。我们还进行了反向 MR 分析，以进一步验证暴露与疾病结果之间的关系。
研究结果：这项孟德尔随机化 （MR） 研究表明，19 种代谢物与 HCC&CCA 风险之间存在显着的因果关系。其中，风险因素包括“胆红素（E、Z 或 Z、E）水平”、“胆红素 （Z、Z） 与牛磺胆酸盐的比率”、“二甲基精氨酸 （sdma + adma） 水平”、“N-甲基牛磺酸水平”、“4-乙烯基愈创木酚硫酸水平”、“胆酸盐与腺苷 3'，5'-环磷酸盐 （cAMP） 的比率”、“糖胆酸盐水平”、“胆固醇水平”和“4-甲基愈创木酚硫酸水平”。HCC 和 CCA 的发病率风险随着这些代谢物的升高而增加。保护因子包括“熊去氧胆酸盐水平”、“3-羟基丁酰甘氨酸水平”、“亚油酰胆碱水平”、“壬酰肉碱 （C9） 水平”、“Pristanate 水平”、“庚二酸酯 （C7：1-DC） 水平”、“甘露酸水平”、“N-乙酰-L-谷氨酰胺水平”、“鞘氨醇水平”和“N-乳酰异亮氨酸水平”。随着这些代谢物水平的增加，HCC 和 CCA 的发病率风险可能会降低。异质性检验表明，大多数工具变量不表现出基因间异质性，根据敏感性分析，分析中多效性的可能性非常低。反向 MR 分析未产生阳性结果。
结论：我们的研究揭示了代谢物与 HCC&CCA 风险之间错综复杂的因果关系。通过我们的分析，我们确定了 9 种代谢物，包括“胆红素 （E， Z 或 Z， E） 水平”、“二甲基精氨酸 （sdma + adma） 水平”、“胆固醇水平”等，是 HCC&CCA 的危险因素。HCC 和 CCA 的发病率风险随着其升高而增加。另一方面，10 种代谢物，如“熊去氧胆酸盐水平”、“亚油酰胆碱水平”、“Pristanate 水平”等，被确定为 HCC&CCA 的保护因素。发生 HCC 和 CCA 的风险随着这些代谢物的增加而降低。综上所述，这些发现进一步探讨了 HCC 和 CCA 发病机制背后的生理代谢途径，为未来的研究方向提供了新的参考。它们为研究人员深入研究这些疾病的生物学机制铺平了道路，促进了这些疾病的早期干预和治疗策略。
12.中国学者文章介绍（十二）
文章题目：从基因发现到中风风险：揭示 C5orf24 的关键作用
研究目的：中风是全世界导致死亡和残疾的主要原因。了解中风的影响因素和潜在机制以及降低其风险至关重要。
研究方法：本研究使用 NCBI 数据库鉴定了小鼠小胶质细胞中 B230219D22Rik 基因的表达，对应于人类基因 C5orf24。然后，我们使用定量实时 PCR、酶联免疫吸附测定、western blot 和孟德尔随机化 （MR） 分析验证了 C5orf24 在卒中中的作用。
研究结果：此外，我们评估了 C5orf24 与其他三种血管疾病的因果关系：冠心病、心肌梗塞和栓塞。观察到在小胶质细胞中表达的基因 B230219D22Rik 和 C5orf24 在小鼠和人细胞卒中模型中分别表达降低。在 MR 分析中，我们发现 C5orf24 水平升高与卒中风险降低之间存在显著的因果关系 （OR = 0.68,95% CI 0.48-0.98，P = 4.07 × 10-2).然而，在其他三种血管疾病中未观察到这种关联。为了进一步探索 C5orf24 在脑卒中中的功能，我们在体外人小胶质细胞系克隆 3 （HMC3） 的氧-葡萄糖剥夺/再灌注 （OGD/R） 模型中过表达 C5orf24，发现 C5orf24 抑制炎症因子 IL-1β 和 IL-6 的表达。在我们的研究中，我们通过细胞实验和 MR 分析揭示了 C5orf24 水平升高与中风风险降低之间的因果关系，并发现炎症可能起中介作用。
结论：这表明 C5orf24 可能是一个有前途的中风治疗药物靶点。
13.中国学者文章介绍（十三）
文章题目：自噬功能障碍分子网络在类风湿关节炎发病机制中的多组学研究
研究目的： 自噬与类风湿性关节炎 （RA） 的发生有关，但其遗传病理机制仍不完全清楚。在本研究中，我们采用基于汇总数据的孟德尔随机化 （SMR） 和共定位分析来系统研究自噬相关基因与 RA 之间的关系。
研究方法： 我们从各自的数量性状基因座 （QTL） 研究中获得了血液甲基化 （mQTL） 、基因表达 （eQTL） 和蛋白质丰度 （pQTL） 的汇总数据。RA 的遗传关联数据主要来自 FinnGen 数据库，并使用英国生物样本库 （UKB） 和 GWAS 目录数据库进行验证。进行 SMR 分析以评估自噬相关基因的分子特征与 RA 之间的关联。随后，进行共定位分析以确定已识别的信号是否具有相同的致病遗传变异。
研究结果：整合 mQTL-eQTL 多组学数据后，我们确定了两个关键的自噬基因 BCL2L1 和 RAF1，它们可能与 RA 有因果关系。在自噬相关 mQTL、 eQTL 和 GWAS 数据的 SMR 分析中，发现 BCL2L1 （cg12873919， cg13989999） 和 RAF1 （cg26432171） 存在显著关联 （p SMR < 0.05）。在整合的 mQTL-eQTL SMR 分析中，cg12873919 （p SMR = 1.40E-07， OR = 0.82， 95% CI [0.76-0.88]）、cg13989999 （p SMR = 1.43E-06， OR = 0.78， 95% CI [0.71-0.87]） 和 cg26432171 （p SMR = 9.18E-09， OR = 1.83， 95% CI [1.49-2.25]） 均得到显著验证。BCL2L1 中 cg12873919 和 cg13989999 的甲基化与 BCL2L1 表达增加相关，这与它们对 RA 风险的负面影响一致。相反，RAF1 中的 cg26432171 位点显示基因甲基化和表达呈正相关。在 eQTL-GWAS SMR 分析中，MAPK3 表达 （p SMR = 7.24E-05， OR = 0.91， 95% CI [0.87-0.95]）与 RA 风险呈负相关，这一发现得到了共定位分析 （PPH4 > 0.5） 的支持，表明该基因可能通过调节自噬过程来抑制 RA 发病机制。此外，蛋白质水平分析也支持 MAPK3 的保护作用 （p SMR = 7.53E-05， OR = 0.89， 95% CI [0.84-0.94]）。
结论：我们发现自噬相关基因 BCL2L1 和 RAF1 可能与 RA 风险相关，从多组学数据中提供了强有力的证据。本研究确定了与 RA 相关的自噬基因，可能为 RA 的发病机制提供新的见解。
14.中国学者文章介绍（十四）
文章题目：从牙齿到骨骼：龋齿对骨质疏松症和骨质疏松性骨折有因果影响
研究目的： 来自观察性研究的证据表明，口腔疾病（牙周炎 （PD） 和龋齿）可能会增加骨质流失的易感性。然而，观察性研究的固有混杂限制了因果解释。我们旨在进行孟德尔随机化 （MR） 分析，以估计口腔疾病对骨质疏松症 （OP） 、骨密度 （BMD） 和骨折风险的因果影响。
研究方法：我们使用来自 GLIDE 联盟的摘要级 GWAS 荟萃分析数据来确定牙周炎的 7 个和 17 个单核苷酸多态性 （SNP） 和 DMFS （蛀牙、缺失和填充牙表面的总和） 作为工具变量。对欧洲个体进行这些仪器的 MR 分析，以确定与前臂、股骨颈和腰椎 BMD 的相关性;以及来自 FinnGen OP 、 OP 伴病理性骨折、绝经后 OP 伴病理性骨折和部位特异性骨折的个体。我们进行了单变量孟德尔随机化 （SVMR） 和多变量孟德尔随机化 （MVMR），以同时评估 PD 和 DMFS 对不同结局的独立因果影响。估计值主要使用逆方差加权 （IVW） 方法得出。敏感性分析包括加权中位数、 MR-egger 和 Leave-one-out 检验。
研究结果：在 MVMR 中，调整 PD 后，DMFS 对骨质疏松症 （OR = 1.165， [95% CI 1.020 至 1.331，P = 0.025]） 和绝经后 OP 伴病理性骨折 （OR = 1.422， [95% CI 1.027 至 1.969，P = 0.034]）具有正因果效应。然而，在单变量孟德尔随机化 （SVMR） 分析中未观察到这些因果关系。在各种敏感性分析中，因果关系是稳健的。
结论： 总之，龋齿因果关系增加 OP 和绝经后 OP 伴病理性骨折的风险，提示齿骨轴的存在。临床考虑对严重龋齿患者进行主动骨质疏松症筛查。
15.中国学者文章介绍（十五）
文章题目：出生体重与皮质结构之间的关联和共享生物学基础
研究目的： 已检测到出生体重与皮质结构表型之间的关联;然而，理解并不全面，潜在的生物基础也没有明确定义。
研究方法：利用来自全基因组关联研究的数据，我们调查了出生体重和 13 种皮质结构表型的关联以及共享的转录组学、蛋白质组学和细胞基础。进行孟德尔随机化分析以检查出生体重与皮质结构之间的关联。采用下游转录组范围关联研究 （TWAS） 、蛋白质组范围关联研究 （PWAS） 和基于摘要的孟德尔随机化 （SMR） 分析来确定共享的顺式调控基因表达和蛋白质。最后，进行细胞类型表达特异性复杂性状整合 （CELLECT） 分析以探索富集的细胞类型。
研究结果：孟德尔随机化分析发现，出生体重与整体皮质折叠指数、内禀曲率指数、局部回旋指数、表面积和体积呈正相关。下游转录组水平 TWAS 和 SMR 鉴定了三种基因表达，均与出生体重和至少一种皮质结构表型 （CNNM2、RABGAP1 和 CENPW） 相关。蛋白质组学水平的平行 PWAS 和 SMR 分析确定了与两种表型相关的四种蛋白 （CNNM2 、 RAB7L1 、 RAB5B 和 PPA2），其中 CNNM2 被复制。CELLECT 分析揭示了富含出生体重的脑细胞类型，包括周细胞、抑制性 GABA 能神经元和脑血管细胞。这些发现支持早期生命生长对皮质结构的重要性，并表明潜在的转录组学、蛋白质组学和细胞基础。
结论：这些结果为进一步研究皮层发育机制提供了有趣的目标。
16.中国学者文章介绍（十六）
文章题目：通过质谱法对剥脱性青光眼进行全面的蛋白质组学分析，揭示 SVEP1 是一种潜在的生物标志物
研究目的：本研究调查了剥脱性青光眼的蛋白质组学景观，以寻找潜在的生物标志物。
研究方法：该研究招募了 34 名被诊断患有剥脱综合征伴/不伴青光眼或年龄相关性白内障的患者。根据来自 deCODE 、 FinnGen 、 社区动脉粥样硬化风险 （ARIC） 、 eQTLGen 和英国生物样本库 （UKB） 队列的数据，通过质谱和孟德尔随机化 （MR） 分析血浆蛋白，以推断关系。
研究结果：在分析的 2025 种血浆蛋白中，130 种在剥脱性青光眼组中差异表达，表现出眼压升高。我们的蛋白质组学数据表明，感染、免疫反应（包括肠道免疫网络）、内分泌激素以及补体和凝血级联反应与剥脱性青光眼的发展有关。值得注意的是，SVEP1 与剥脱性青光眼之间存在显着相关性 （比值比 [OR] = 1.20,95% 置信区间 [CI] = 1.10 至 1.31，P = 0.0000428），研究结果在独立队列中得到证实。进一步分析预测 LOXL1-AS1 通过调节 SVEP1 表达在剥脱性青光眼中具有保护作用。在 MR 表型组范围关联研究中，SVEP1 与剥脱性青光眼并发症相关。经过多次测试校正后，SVEP1 倾向于与青光眼 （OR = 1.14,95% CI = 1.11 至 1.16，P = 0.0000003） 和 2 型糖尿病 （OR = 1.07,95% CI = 1.05 至 1.08，P = 0.0000067）。
结论： 血浆蛋白质组学分析显示，SVEP1 的高表达是剥脱性青光眼的危险因素，剥脱性青光眼可能影响糖尿病并受雌二醇或 LOXL1-AS1 的影响。然而，需要进一步的研究来确定因果关系。
17.中国学者文章介绍（十七）
文章题目：COVID-19 感染和寿命：一项观察性和孟德尔随机化研究
研究目的：研究表明，COVID-19 感染可能会加速生物体的衰老过程。然而，感染 COVID-19 是否会影响预期寿命仍不清楚。此外，这些发现背后的潜在生物学机制仍不清楚。
研究方法：我们对来自英国生物样本库的 56,504 名欧洲血统的参与者进行了一项前瞻性队列研究，他们报告了 2020 年 1 月至 2023 年 9 月期间 COVID-19 感染的时间和数量。父母的平均寿命被用作他们自己寿命的代表。线性回归用于评估 COVID-19 感染与寿命之间的关系。此外，我们使用 COVID-19 （122,616 例和 2,475,240 例对照） 和长寿 （3,484 例和 25,483 例对照） 的大规模全基因组关联研究 （GWAS） 调查了 COVID-19 与长寿之间的共同遗传基础。孟德尔随机化 （MR） 和中介分析用于评估 COVID-19 易感性和寿命之间的因果关系和潜在中介因素。使用结合错误发现率 （conjFDR） 统计框架鉴定两种表型之间的共享遗传位点。
研究结果：在控制了相关协变量后，COVID-19 感染可能与寿命没有显著相关性。在所有 MR 方法中，基于广义汇总数据的孟德尔随机化 （GSMR） 分析显示，由于严重的 COVID-19 感染，寿命显着缩短 （OR = 0.91,95%CI： 0.84-0.98，P = 0.015）。中介分析确定中风和心肌梗死是 COVID-19 易感性和寿命缩短之间的潜在中介。在 conjFDR < 0.05 时，我们确定 rs62062323 （KANSL1） 和 rs9530111 （PIBF1） 是 COVID-19 与长寿之间的共享基因座。
结论： 总之，我们的研究结果为 COVID-19 和衰老之间共享的遗传基础提供了初步证据。这一发现可能对个性化医疗和预防策略产生影响，有助于识别由于基因构成而可能更容易受到 COVID-19 严重后果影响的个体。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：儿童 HDL 胆固醇与成人动脉粥样硬化性 CVD 事件的关系：国际儿童心血管队列联盟的研究结果
研究内容： 成人 HDL-C 在动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 中的作用面临孟德尔随机化和药物试验的挑战。然而，儿童 HDL-C 及其变化与成人 ASCVD 之间的关联仍未确定。本研究旨在确定这种关联。
研究方法 ：参与者：国际儿童心血管队列 （i3C） 联盟中的儿童，接受儿童 HDL-C 和成人 ASCVD 随访。计算儿童期 （3-19 岁） 、幼儿期 （3-11 岁） 和青少年 （12-19 岁） 的年龄和性别标准化 HDL-C z 评分;低 HDL-C 定义为 <1.03mmol/L;参与者根据儿童早期和青少年期的 HDL-C 状态分为持续正常、低至正常、正常至低和持续低。ASCVD 事件：使用由医疗记录或死亡登记处裁定的自我报告进行识别。分析：Cox 比例风险模型量化了儿童 HDL-C 与成人 ASCVD 之间的关联。
研究结果：该研究包括 38,589 名参与者 （49.7% 为男性，2016 年平均年龄：46.4 岁），涉及 779 例 ASCVD 和 784 例估算的 ASCVD 事件。在调整性别、队列、年龄和 HDL-C 测量年后，儿童期、幼儿期和青少年期较高的 HDL-C z 评分与较低的成人 ASCVD 风险相关 （HRs：0.81-0.82），HDL-C 风险最低 >1.50mmol/L。正常至低 （HR 1.38， 95%CI 1.04-1.82） 和持续低 （HR 1.94， 95%CI 1.45-2.63） 儿童 HDL-C 与始终正常的 HDL-C 相比，增加了成人 ASCVD 风险。调整 BMI 和甘油三酯减弱了这些关联。
研究结论：儿童和青少年 HDL-C 与成人 ASCVD 呈前瞻性和负相关，表明低 HDL-C 可能是成人 ASCVD 的危险制造者。未来对儿童 HDL-C 的重复、机制研究和孟德尔随机化可能会阐明其对成人 ASCVD 的因果影响。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：一般人群的心血管疾病和痴呆风险
研究内容： 在观察性研究中，心血管疾病 （CVD） 与痴呆风险增加有关，而遗传研究得出的结果不一致。我们旨在确定 9 种 CVD 是否与全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险有因果关系。
研究方法：我们在三个前瞻性队列中进行了时间依赖性 Cox 回归分析，即哥本哈根城市心脏研究 （N=10,373）、哥本哈根一般人群研究 （N=101,582） 和英国生物样本库 （N=377,706），并对个体估计进行了荟萃分析。此外，我们使用来自英国生物样本库的个体水平数据和来自 FinnGen 研究的汇总统计数据评估了 CVD 的遗传易感性和痴呆风险。
研究结果： 从观察上看，CVD 与荟萃分析中所有事件结局的风险相关，风险比高达 7.00 （95% 置信区间 [CI]：6.20， 7.92）。从遗传学上讲，在英国生物样本库中，缺血性卒中的易感性与全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险相关，比值比 （ORs） 分别为 1.64 （1.35， 1.98）、1.44 （1.10， 1.89） 和 2.06 （1.41， 3.01），缺血性卒中估计相似;缺血性心脏病的遗传易感性与血管性痴呆的风险相关 （OR：1.24 [1.03， 1.50]）。FinnGen 研究的遗传汇总统计证实了缺血性中风与中风之间的关联。
研究结论：卒中与全因痴呆及其主要亚型之间的关联可能是因果关系。此外，缺血性心脏病的遗传易感性与血管性痴呆的发生有关。这些发现强调了将心血管疾病预防纳入干预措施的重要性，以实现早期预防和降低痴呆风险。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：钙调节配体会带来帕金森病的风险并影响溶酶体
研究内容：几个已知在溶酶体途径中赋予帕金森病 （PD） 功能风险的遗传位点。我们通过全基因组关联研究 （GWAS） 系统筛选了与 PD 风险相关的常见变异，以了解对反映溶酶体功能的脑脊液 （CSF） 蛋白的影响。
研究方法： 从已发表的 PD GWAS 中通过孟德尔随机化提名的 525 个候选基因-单核苷酸多态性 （SNP） 对开始，我们根据与 PD 的关联强度和对脑基因表达的影响过滤 SNP 以进行下游评估。我们在 173 名 PD 参与者中对顶级 SNP 进行了基因分型，添加了三个 SNP，这些 SNP 捕获了 TMEM106B、CTSB 和 RAB29 位点的变异，编码具有已知溶酶体功能的基因。在相同的 173 个个体中，我们通过平行反应监测质谱法测量了 15 种 CSF 蛋白 （9 种溶酶体蛋白和 6 种与神经退行性变有关的其他蛋白）。我们测试了 SNP 与溶酶体蛋白的关联。对于与多个溶酶体蛋白相关的前 SNP，我们表征了其靶基因 CAMLG 在人脑组织中的表达。
研究结果：从我们对 GWAS 提名基因座的分析中出现了 16 个 SNP。rs12657663 （CAMLG） 基因型与多种溶酶体标志物（组织蛋白酶 F、组织蛋白酶 L、己糖胺酶 B 和三肽基肽酶 I）的 CSF 水平相关，rs7910668 （ITGA8） 的基因型与组织蛋白酶 B 的 CSF 水平相关。由 CAMLG 编码的蛋白质，钙调节配体 （CAML），在人类多个大脑区域的神经元中高度表达，在路易体病病例中表达较高。
研究结论：PD 风险位点的系统分析表明 CAMLG 是神经元表达的风险基因，对溶酶体有影响。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：评估脂蛋白脂肪酶途径靶标与已批准的降脂靶点联合使用的心脏代谢疗效和安全性：一项药物靶点孟德尔随机化研究
研究目的：针对 LPL （脂蛋白脂肪酶） 通路的疗法正在开发中，用于治疗心脏代谢疾病。了解其单独使用和与现有降脂疗法联合使用的疗效、作用模式以及这些药物的安全性对于为临床开发提供信息至关重要。使用孟德尔随机化，我们旨在 （1） 评估疗效，（2） 探索共同机制，（3） 评估已批准的降脂药物的累加效应，以及 （4） 确定次要适应症和潜在不良反应。
研究方法：我们选择了位于编码 ANGPTL3 （血管生成素样 3）、ANGPTL4 （血管生成素样 4）、APOC3 （载脂蛋白 C3） 和 LPL 的基因中的降低甘油三酯的遗传变异，并对主要结局（包括冠状动脉疾病和 2 型糖尿病）和次要结局（包括载脂蛋白 B、腰臀比、体重指数和 233 个代谢生物标志物）进行了药物靶向孟德尔随机化。我们对 488 139 名英国生物样本库参与者进行了相互作用孟德尔随机化分析，以测试针对 LPL 和 LDLR （低密度脂蛋白受体） 通路的联合治疗的效果。最后，我们利用 1204 个疾病终点的遗传关联数据研究了潜在的次要适应症和不良反应。
研究结果：通过扰动 LPL 通路激活靶点 ANGPTL4、 APOC3 和 LPL 预测的甘油三酯降低与冠状动脉疾病和 2 型糖尿病的风险降低以及载脂蛋白 B 的降低有关。遗传预测的甘油三酯降低与 ANGPTL4 腰臀比降低有关，表明体脂分布良好。没有证据表明 ANGPTL4、 APOC3 和 LPL 的遗传代理扰动与 HMGCR （HMG-CoA 还原酶） 和 PCSK9 （前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型） 的遗传代理扰动对冠状动脉疾病和 2 型糖尿病的乘法相互作用，与加法效应一致。最后，遗传预测的 LPL 通路靶向的关联支持这些靶点的广泛安全性。
结论：我们的研究结果提供了遗传证据，支持 LPL 通路激活疗法单独或与他汀类药物或 PCSK9 抑制剂联合预防冠状动脉疾病和 2 型糖尿病的有效性和安全性。
5.外国学者文章介绍（五）
文章题目：通过整合全面的孟德尔随机化和蛋白质组学数据来识别阿尔茨海默病的生物标志物
研究目的：阿尔茨海默病 （AD） 是痴呆的主要原因，几乎没有有效的治疗方法。我们旨在通过整合全面的孟德尔随机化 （MR） 和多组学数据来研究血浆蛋白与 AD 之间的因果关系，从而确定 AD 的潜在血浆生物标志物或药物靶点。
研究方法：使用双样本 MR，使用 1,916 种血浆蛋白的顺式蛋白数量性状位点 （cis-pQTL） 作为暴露，以推断它们对欧洲血统个体 AD 易感性的因果效应，并以两个大规模 AD 全基因组关联研究 （GWAS） 数据集作为发现和复制的结果。通过敏感性分析、反向 MR 分析和贝叶斯共定位分析验证了显着的因果关系。此外，我们还研究了转录水平与欧洲血统人群中脑组织和血液中顺式基因表达数量性状基因座 （cis-eQTL） 数据的因果关系，以及非洲血统人群中的因果血浆蛋白。
研究结果：在欧洲血统的人群中，5 种血浆蛋白 （BLNK 、 CD2AP 、 GRN 、 PILRA 和 PILRB） 的基因预测水平与 AD 有因果关系。在这 5 种蛋白中，GRN 对 AD 具有保护作用，其余为危险因素。在大脑中发现 GRN 、 BLNK 和 CD2AP 的顺式 eQTL 具有一致的因果效应，而血液中的 PIRRA 也是如此。在非洲血统的人群中，没有一种血浆蛋白与 AD 显著相关。
结论：使用多组学数据进行全面的 MR 分析，确定了对 AD 有致病影响的 5 种血浆蛋白，突出了潜在的生物标志物或药物靶点，以便更好地诊断和治疗 AD。
6.外国学者文章介绍（六）
文章题目：孟德尔随机化可识别与神经退行性疾病有关的蛋白质
研究目的：蛋白质参与多种生物学功能。高通量技术允许测量群体生物样本库中的数千种蛋白质。
研究方法：在这项研究中，我们旨在通过利用大规模遗传和蛋白质组学数据来鉴定与阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症相关的蛋白质。我们进行了一项双样本顺式孟德尔随机化研究，通过选择工具变量来测量来自英国生物样本库和 deCODE 健康研究的血浆中 >2700 种蛋白质的丰度。我们还使用了最新的公开全基因组关联研究来研究感兴趣的神经退行性疾病。蛋白质对神经退行性疾病的潜在因果效应是根据 Wald 比率估计的。我们测试了 13 377 个蛋白质-疾病关联，确定了 169 个具有统计学意义的关联 （5% 的错误发现率）。
研究结果：在 61 个蛋白质-疾病对中确定了血浆蛋白丰度与疾病风险之间共定位的证据 （后验概率 > 0.80），导致 50 个独特的蛋白质-疾病关联。值得注意的是，50 个蛋白质-疾病关联中有 23 个对应于全基因组关联研究以前未报告的遗传位点。双样本孟德尔随机化和共定位分析还表明，血浆中 APOE 丰度与三个皮质下体积 （海马、杏仁核和伏隔核） 和白质高强度相关，而血浆中的 PILRA 和 PILRB 丰度与尾状核体积相关。我们的研究全面评估了目前可通过两个不同平台测量的人类蛋白质组对神经退行性疾病的影响。新相关蛋白表明补体 （C1S 和 C1R） 、小胶质细胞 （SIRPA 、 SIGLEC9 和 PRSS8） 和溶酶体 （CLN5） 参与阿尔茨海默病;帕金森病中的白细胞介素 6 通路 （CTF1）;肌萎缩侧索硬化症中的溶酶体 （TPP1）、血脑屏障完整性 （MFAP2） 和星形胶质细胞 （TNFSF13）;以及多发性硬化症中的血脑屏障完整性 （VEGFB）、少突胶质细胞 （PARP1）、Ranvier 淋巴结和背根神经节 （NCS1、FLRT3 和 CDH15） 以及先天免疫系统 （CR1、AHSG 和 WARS）。
结论：我们的研究展示了如何利用大规模基因组和蛋白质组学数据对血浆蛋白质组在神经退行性疾病发病机制中的作用产生新的见解。
7.外国学者文章介绍（七）
文章题目：血浆血管生成素与 2 型糖尿病患者发生终末期肾病风险的相关性
研究目的：我们旨在调查血浆血管生成素与 2 型糖尿病 （T2D） 患者进展为终末期肾病 （ESKD） 风险之间的关联，并试图推断血浆血管生成素与慢性肾病之间的因果关系。
研究方法：这项前瞻性队列研究共纳入 1863 名门诊 T2D 患者。ESKD 被定义为进展为持续 eGFR 低于 15 ml/min/1.73m2、维持透析或因肾脏原因死亡的复合。次要结局是肾功能快速下降，定义为 eGFR 每年下降 5 ml/min/1.73m2 或更高。
研究结果：在中位 9.3 年的随访中，确定了 125 例 ESKD 事件。血浆血管生成素水平升高与发生 ESKD 的风险增加相关 （校正 HR 1.25,95% CI 1.01-1.55，每 1 个 SD），与包括基线 eGFR 和白蛋白尿在内的心肾危险因素无关。高水平的血浆血管生成素也与肾功能快速下降的风险增加相关（校正 OR 1.31 [1.07-1.61] /1-SD）。双样本孟德尔随机化方法表明血浆血管生成素与慢性肾病之间存在潜在的因果关系。
结论：血浆血管生成素可能是 T2D 患者进行性肾病的新型生物标志物和潜在治疗靶点。
