2024年2月22日，首都医科大学宣武医院贾建平教授在顶级医学期刊NEJM发表了一篇关于阿尔茨海默病生物标志物的多中心、巢式病例对照研究的研究成果，题为：“Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”，涵盖了2000年1月至2020年12月期间参与中国认知与老化研究（COAST）的认知正常参与者。
这项长达20年的高质量纵向研究结果表明，阿尔茨海默病患者和认知能力正常者脑脊液（CSF）Aβ42水平及Aβ42与Aβ40比值发生分离的时间分别是临床症状出现前18年和14年。CSF磷酸化tau 181蛋白水平在发病前11年开始升高，神经丝蛋白轻链水平在确诊阿尔茨海默病前9年开始升高。
这篇NEJM研究论文第一作者及通讯作者为首都医科大学宣武医院贾建平教授！
贾建平，毕业于白求恩医科大学，获神经病学博士学位，担任首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任。贾建平教授担任首都医科大学北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所所长，在阿尔茨海默病领域取得了不小的成就，在2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven Khachaturian奖，是获此殊荣的首位中国学者，被评价为“中国AD临床研究引领者”，在痴呆机制和诊治研究方面作出了杰出贡献，提升了世界中、低收入国家对痴呆的理解、重视和诊治水平。
AD生物标志物出现顺序及变化趋势存在争议
阿尔茨海默病的诊断极具挑战，临床前阿尔茨海默病的特征是存在正常的认知功能和脑脊液(CSF)生物标志物水平异常。从患者最初出现症状到确诊平均约为2.8年，而且患者确诊时可能已进入疾病晚期。Aβ42和磷酸化tau 181蛋白等生物标志物为早期诊断AD从而优化药物干预措施提供了可能，脑脊液生物标志物的变化，如淀粉样蛋白- β (Aβ)、总tau蛋白、磷酸化tau 181和神经丝轻链(NfL)水平的变化，已成为临床前阿尔茨海默病的指标，这些指标是有顺序而不是同时异常的，但这些生物标志物出现顺序和变化趋势等一直存在争议。
确定散发性阿尔茨海默病中这些变化的顺序是具有挑战性的，因为一个人的临床过程，从正常认知开始，发展到阿尔茨海默病，是无法预测的。
大多数关于散发性阿尔茨海默病生物标志物的研究都是横断面的，可能没有反映从正常认知状态到阿尔茨海默病期间生物标志物的变化。纵向研究，如阿尔茨海默病神经影像学倡议，通过探索这些生物标志物的变化，提高了我们对临床前散发性阿尔茨海默病的理解。
此外，先前研究中相对较短的随访期并不能反映导致阿尔茨海默病发病的生物标志物改变长达数十年的漫长轨迹。
本文旨在估计最终被诊断为阿尔茨海默病的参与者的几种脑脊液生物标志物的变化轨迹，并评估这些参与者与未发生阿尔茨海默病的参与者的生物标志物变化。
开展巢式病例对照研究
研究者对2000年1月至2020年12月期间参与中国认知与老化研究的认知正常参与者进行了一项关于阿尔茨海默病生物标志物的多中心巢式病例对照研究。这些参与者中的一个亚组每隔2~3年接受一次脑脊液（CSF）检测、认知评估和脑成像。
参与者的认知状态在基线和每次随访时用三个量表确定。
如果参与者在简易精神状态检查(MMSE)中得分为27分或更高，则认为他们没有认知障碍（范围从0到30，分数越高表示表现越好)。
逻辑记忆测试(LMT)（韦氏记忆量表情景记忆部分的修改版）得12分或更高的分数被认为是基线认知正常(分数范围从0到25，分数越高表明记忆能力越好)。
第三个量表是CDR-Sum of Boxes (CDR-SB;范围从0到18，分数越高表明损害越大)。
从2000年1月到6月，研究者招募了年龄在45到65岁之间，没有认知缺陷的参与者（临床痴呆评分(CDR)评分为0），经过纳排，最终在基于年龄、性别和教育水平的倾向得分匹配后，648例发生阿尔茨海默病的患者与648例认知正常参与者以1:1的比例成功匹配，分析两组患者CSF生物标志物浓度、认知测试和成像结果的时间轨迹。
扩展并验证散发性AD患者生物标志物变化顺序
贾建平教授等在本期《新英格兰医学杂志》发表这项长达20年的高质量纵向研究结果，不仅证实之前研究者提出的假设，而且扩展并验证散发性阿尔茨海默病患者生物标志物变化顺序。
研究结果表明，发生阿尔茨海默病参与者和认知能力保持正常参与者的CSF Aβ42水平及Aβ42与Aβ40比值发生分离的时间分别是临床症状出现前18年（Aβ42水平）和14年（Aβ42与Aβ40比值）。CSF磷酸化tau 181蛋白水平在发病前11年开始升高，神经丝蛋白轻链（神经退行性变衡量指标）水平在确诊阿尔茨海默病前9年开始升高。上述变化出现后几年内，患者海马萎缩，认知能力下降。值得注意的是，随着疾病进展，CSF生物标志物变化率最初上升，之后趋平。
通过目测，阿尔茨海默病参与者脑脊液生物标志物的变化率在最初增加后明显下降；在对照组中，变化率似乎有更平坦的轨迹。
在患有阿尔茨海默病的个体参与者中，脑脊液Aβ42浓度、脑脊液Aβ42/40比率、总tau浓度和磷酸化tau 181浓度的进展与认知能力下降有关，最初似乎加速，通过目测，MMSE得分约为25，LMT得分约为11时达到峰值(图A, B, E和F)。随后，尽管认知得分进一步下降，但变化的速度似乎放缓了。总tau浓度的变化率增加，直到MMSE评分为27.26，LMT评分为12.56(图D和H)，此后似乎放缓。磷酸化tau 181浓度的年变化率在MMSE评分27.19和LMT评分12.69时达到峰值(图C和G)
小结
有人可能提出，贾教授等发表的研究有局限性，因为纳入的参与者全部是中国汉族人。这些生物标志物存在族群差异是众所周知的，但这一事实并没有减低贾教授等所发表结果的意义，而是凸显出类似研究必须继续开展，并且必须纳入其他人群。淀粉样蛋白PET成像的费用高昂，而且政府或私人保险公司不一定承保。无症状或健康高危人群不会轻易接受腰椎穿刺采集CSF。评估血浆生物标志物更加实际、更容易被人接受而且费用更低。对亚洲人、欧洲人、非洲人和拉丁美洲裔人血浆生物标志物进行的纵向研究显示，阿尔茨海默病发病前，生物标志物有类似变化趋势。
贾教授等人此项研究工作的重要性不言而喻。临床医师制定预防和治疗策略时，了解这些生理事件的发生时间对于确定策略启动时间至关重要。
