2025年4月，研究者巧妙应用“类实验”，发表了一篇顶刊《Nature》文章！
类实验（或准实验）是一种研究设计，其结构与随机对照实验（RCT）类似，但因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组，这样的研究称为类实验或准实验。
而自然实验是一种特殊类型的类实验，指一种受试个体（群体）被自然地或被其他非观察者控制因素暴露在试验或控制条件下的一种试验研究方法。这种对实验组与控制组的划分类似于随机实验。但与随机试验不同，其控制方式并非由实验者选择，所以其本质上是一种观察实验。
今天老郑给诸位介绍的这篇文章，用的就是自然实验的方法，那大家会不会好奇，它是如何做到登上顶刊《Nature》的呢？
我们一起看看！
本研究旨在确定减毒带状疱疹疫苗接种对痴呆诊断发生的影响。
在英国威尔士，带状疱疹疫苗的接种资格是根据个人的确切出生日期确定的。
自2013年9月1日起，仅允许1933年9月2日及之后出生者接种带状疱疹疫苗，此前出生者无资格。
这就创造了一个自然的实验，在这个实验中，疫苗接种率在两组年龄和背景几乎相同的人之间明显不同。
也就是说，在比较组之间，社会经济、健康行为等特征高度相似，所有潜在的混杂变量预期都是平衡的。
所以，研究纳入1925年9月1日至1942年9月1日出生的282,541名无痴呆症基线人群，比较符合条件（接种组）与不符合条件（未接种组）的痴呆症发病率。
研究使用大规模的电子健康记录数据，结果首先显示，接种疫苗的成年人百分比从不符合资格的患者中的0.01%增加到符合资格的患者中的47.2%。
研究证明，研究成功地再现了临床试验中已知的因果效应，验证了数据可靠性。即疫苗减少了带状疱疹的发生，疫苗接种使带状疱疹发病率降低37.2%（绝对风险降低2.3%），与临床试验结果一致。
采用回归间断设计（RDD）（以出生日期为断点，分析疫苗接种资格对痴呆症风险的因果效应）。
研究者发现，在7年的随访期间，接种带状疱疹疫苗使新痴呆诊断的概率降低了3.5个百分点（95%置信区间(CI) = 0.6-7.1, P = 0.019），相当于相对降低20.0% （95% CI = 6.5-33.4）。
这种保护作用在女性中比在男性中更强，可能与免疫反应差异或疱疹发病率相关。
研究者成功地在不同的人群（英格兰和威尔士的合并人口）中证实了研究的发现。并且，效应在1-7年随访期内持续存在，且与流感疫苗、他汀类药物使用无交互作用，排除其他健康干预干扰。
总而言之，这项研究通过使用独特的自然实验，提供了带状疱疹疫苗预防或延缓痴呆效果的证据，与现有的相关证据相比，该证据更不容易受到混淆和偏倚的影响。
老郑小评
类实验（包括自然实验）它是一种干预性试验，但是往往缺乏随机对照研究的某个关键要素：随机、平行对照。
尽管这类实验在经济学中被广泛用于研究因果关系问题，但在医学研究中的应用却很慢。
在大多数观察性研究中，研究人员回顾性分析了接受一种治疗或另一种治疗的个体的健康结果，而不是随机选择，无法确定因果关系。
但是，这项研究在一开始，研究者就表明，研究为了提供因果关系而不是相关证据。研究者为何如此有底气？
类实验这种非随机对照研究，分组往往不均衡！意味着混杂偏倚必然存在。
但是在这篇文章中，政策规定了定义明确的资格分界点，这就创造了一个自然的实验，在这个实验中，疫苗接种率在两组年龄和背景几乎相同的人之间明显不同。换句话说，分配到其中一组或另一组就像随机一样，这就规避了通常困扰观察性研究的混淆问题。
这加强了一种观点，即观察到的痴呆症风险降低可归因于疫苗本身。
