2025年，中山大学学者在医学顶刊BMJ发表文章，还是个阴性结果，不过呢，本文亚组分析交互作用结果是个亮点。
2025年1月15日，中山大学附属第一医院重症医学科管向东教授团队在医学顶刊《BMJ》（医学一区top，IF=93.6）上发表了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究，题为“The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial”，旨在探讨免疫调节剂胸腺肽α1（thymosin α1）能否降低成人脓毒症患者的死亡率。
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脓毒症是机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，免疫炎症反应紊乱是该病的主要发病机制。以往的研究表明，胸腺肽α1能改善脓毒症患者的免疫功能，然而其治疗脓毒症的疗效和安全性目前尚不明确。
2016年9月至2020年12月，研究团队在中国所有5个地理区域9个省份的22个中心开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床试验。
经过纳排，最终1089名符合条件的年龄18~85岁的脓毒症患者纳入改良的意向治疗分析。
√随机化
研究者采用区组随机（区块大小为8）方法，将患者随机（1：1）分为胸腺素α1组（n=542）和安慰剂组（n=547），并按研究中心和年龄（<60岁和≥60岁）进行分层。
图1 研究流程
√盲法
试验采取双盲设计，与试验无关的统计人员利用SAS 9.4软件（基于固定种子数）提供随机数字表，同时他们还负责药物掩蔽以及准备紧急信件。
当需要了解治疗分配情况时，可以打开这些信件以供医疗紧急情况使用。
所有研究者、参与者、护理人员及统计学家都对分配的治疗不知情。
√研究设计
P：年龄18~85岁，符合诊断标准的脓毒症患者
I：每12 h皮下注射1.6 mg溶解在1 mL无菌水中的冻干胸腺肽α1粉末，试验用药持续7天，除非因出院、死亡或撤回知情同意而停止用药
C：以同样的方式接受同尽量的冻干盐水（安慰剂）
O：主要结局：随机分组后28天的全因死亡率；
次要结局：90天的全因死亡率、第7天序贯器官衰竭评估评分的变化、28天内新发感染的发生率等；
安全性结局：出现不良事件和严重不良事件。
S：多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床试验
胸腺肽α1并不能降低脓毒症患者28天死亡率
√对于主要结局，在改良的意向治疗集中，两组间28天内的全因死亡率无显著差异。
具体而言，胸腺素α1组中127名（23.4%）与安慰剂组中的132名（24.1%）参与者在随机化后28天内发生全因死亡（HR 0.99，95%CI 0.77-1.27，P=0.93）。
图2 主要结局
胸腺肽α1可能对60岁及以上或患有慢性病的脓毒症患者有益
本文亚组分析结果显示，胸腺素α1对不同年龄和不同慢性病的参与者的疗效存在差异。
具体而言，在胸腺素α1组中，60岁以下参与者的28天死亡率更高（HR 0.81，95%CI 0.61-1.09，交互作用P =0.01）；
而对于慢性疾病，胸腺素α1组的糖尿病患者的28天死亡率低于安慰剂组糖尿病患者（HR 0.58，95%CI 0.35-0.99，交互作用P =0.04）；
此外，对于高血压和冠心病的患者，使用胸腺素α1同样可以降低他们28天死亡率。
图3 亚组分析
√对于次要和安全性结局，两组间同样没有显著差异。
表1 改良意向治疗人群的脓毒症患者随机接受胸腺素α1或安慰剂的结果
综上所述，这项多中心试验没有发现胸腺素α1降低成人脓毒症患者28天死亡率的确凿证据。然而，胸腺素α1可能对60岁及以上或患有慢性病的脓毒症患者有益。
本文阴性结果发文医学顶刊BMJ，同期上线的一篇社论指出了本研究存在的不足。
社论指出，研究团队想要探究免疫疗法-胸腺素α1对脓毒症患者的疗效，但是纳入的参与者的数量不足且不具有代表性。
在脓毒症中，临床和临床前证据表明，免疫疗法的潜在益处可能仅限于那些具有较高脓毒症死亡率基线风险的患者，即那些存在可能导致死亡的免疫失调的人群。研究人员假设对照组的死亡率为35%，但结果显示死亡率为23%，表明研究人群较轻病，且大多数参与者的免疫反应正常。本文招募了可能无法从中获益的患者。
即便是在基线风险较高的人群中，要检测出具有统计学意义且超出偶然性的效果，可能需要纳入比本试验中更多的参与者。
除此之外，本研究同样有一些值得借鉴的地方。本研究采用基于推断统计的全因死亡率直接患者结局的优效性假设，而不是感染试验中常用的基于描述性统计的替代终点的非劣效
老郑小评
为什么说交互作用可能是个亮点呢？
亚组分析和交互作用效应在SCI文章中可以算是一个必杀技，几乎在高分的SCI中必然会出现。
患者群体具有异质性，不同个体对相同治疗的反应可能截然不同，开展亚组分析和交互作用也是为了深入探讨不同患者群体对治疗的不同反应。
本文在全部的研究对象中没有观察到预期的疗效，研究者通过亚组分析和交互效应分析，不仅探讨了在一些特定亚组中治疗措施是否有作用，并且可以为后续的进一步的临床试验或者相关研究提供线索和方向。
这是非常有意义的一件事！
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