恭喜！《柳叶刀》杂志创刊200多年来，首次刊登中草药多中心临床研究！此研究由复旦大学宋莉莉教授和Craig Anderson教授团队，广东省中医院郭建文教授团队共同完成。
11月13日，医学顶刊《Lancet》（医学一区top，IF=98.4）发表了这项关于中医药治疗急性脑出血的多中心随机、安慰剂双盲对照临床试验（CHAIN研究）结果，题为：“Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre，randomised，placebo-controlled，double-blind, clinical trial”。
研究团队旨在评估“中风醒脑方”（中药复方FYTF-919）在中重度脑出血患者中的临床有效性和安全性。
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急性自发性脑出血（ICH）作为一种严重的脑血管疾病，每年有340万人受其影响，30天死亡率更是高达50%。但有效治疗手段却十分匮乏，且局限在发病早期以减少血肿体积为目的。
“中风醒脑方”（中药复方FYTF-919）是临床上用于急性脑出血治疗的我国传统中药复方，在中国使用已超过20年。主要由人参、大黄、三七、川芎四味药制成的口服制剂，在中医理论上被认为具有促进血肿吸收和调节免疫的作用。
为了验证“中风醒脑方”的临床有效性和安全性，研究团队开展了一项历时三年的前瞻性、多中心随机安慰剂对照双盲试验（CHAIN研究）。
研究者从2021年11月24日至2023年12月28日，在中国26家提供综合卒中服务的三级医院开展这项研究，最终纳入1648名患者，平均年龄为67.1岁，34.2%为女性。
√随机化
研究者采用可变区组随机（区块大小为4或6）方法，将患者随机（1：1）分配至FYTF-919组（n=817）或安慰剂组（n=831），并按研究中心、神经功能缺损程度（NIHSS评分）和血肿位置进行分层。
√盲法
试验采取双盲设计，安慰剂和FYTF-919在外观、气味、味道和其他方面均一致，研究者和参与者均无法知晓所服用的是试验药物还是安慰剂。
√研究设计
P：年龄≥18岁，症状出现后48h内经影像学诊断为中度至重度的自发性脑出血的患者（NIHSS≥8分或GCS 7-14分）
I：FYTF-919每天3次，每次口服33ml（鼻饲患者改为每天4次，每次25ml），治疗持续28天。
C：安慰剂组使用同剂量安慰剂
O：主要结局：90天的utility-weighted mRS量表评分（UW-mRS，mRS是一个七级序数量表，范围从 0[无症状]到 6[死亡]，其中七个等级的效用权重分别为 0.97、0.88、0.74、0.55、0.20、-0.19 和 0.00，分数越高表示结果越好）
次要结局：早期神经功能恶化、生存率、健康生活质量（EQ-5D）及180天随访情况。
S：前瞻性、多中心随机安慰剂对照双盲试验
图1 研究流程
中药复方与安慰剂的临床疗效无显著差异
结果表明，与安慰剂组相比，传统中药复方FYTF-919并不能改善中重度急性脑出血患者90天时的效用加权mRS。
具体而言，FYTF-919组和安慰剂组在90天UW-mRS的平均值上所差无几，都是0.44，且两组之间没有显著差异，（difference：0.01, 95%CI：-0.02 to 0.04; p=0.63）。各项敏感性分析结果也一致。
图2 意向治疗人群中两组90天时UW-mRS评分分布
在亚组分析中，FYTF-919组和安慰剂组的治疗效果在血肿体积和血肿位置方面展现出了显著异质性，FYTF-919对患有表浅和较大血肿（体积为15 mL或更大）的参与者具有一定治疗效果。
表1 亚组分析结果
但由于患有表浅皮质血肿的参与者数量较少，并且将血肿体积被重新分类时，亚组分析结果并不显著，因此这一研究结果并不可靠。
两组的严重不良事件没有显著差异。
综上所述，这项大规模随机安慰剂对照双盲试验未能证明“中风醒脑方”能显著改善中重度脑出血患者功能预后、生存率和生活质量，但证实了其安全性，两组间不良反应无显著差异。
虽然在亚组分析中，FYTF-919组和安慰剂组的疗效存在异质性。但亚组结果只能作为探索性结论，实际功效有待进一步验证。
统计学方法
1.样本量计算：基于第二次急性脑出血强化降压试验（INTERACT2）的数据，进行了样本量计算，以确定在FYTF-919组与安慰剂组之间检测到平均效用加权mRS评分改善20%或更高（即FYTF-919组 0.65 vs 安慰剂组 0.59，平均差为0.06；SD= 0.32）所需的样本数量。
当效能为90%，双侧α值为0.05时，假设两组的患者数量相同，6%不遵守协议（即中途退出），10%在90天时失去随访，最终确定样本为1504例
2.主要结局的分析：该研究的主要分析针对的是意向治疗人群，即所有随机分配并同意使用其数据的患者，无论他们是否按照方案接受了研究治疗。
主要分析采用一般线性模型，以第90天的效用加权mRS评分为因变量，同时将治疗分配、地点、基线NIHSS评分和血肿位置作为固定效应纳入模型。
干预的效果以平均差异和95%置信区间表示，并以安慰剂组作为参考。
3.敏感性分析：在效用评分缺失的参与者中，通过不同方法填补效用权重，进行了三项敏感性分析。
4.符合方案分析：符合方案分析排除了严重违反研究方案、不符合纳入或排除标准、服用禁忌中药以及偏离研究药物使用方案的参与者。
5.校正分析：将协变量（年龄、mRS发病前评分、性别、随机化时间）作为固定效应添加到主要线性模型中进行校正分析。
并用原始模型和校正后模型对28天、90天和180天的主要和次要结果进行敏感性分析。
6.亚组分析：在六个预先指定的亚组中评估主要终点治疗效果的异质性。
六个亚组包括：年龄（<65 vs≥65岁）、性别（男性vs女性）、随机化时间（<12 h vs≥12 h）、基线NIHSS评分（<15 vs≥15）、基线血肿体积（<15 vs≥15 mL）和血肿位置（皮质vs基底节-丘脑vs小脑-脑干-脑室）
通过将亚组变量及其与干预措施的相互作用作为固定效应添加到主线性模型中，对每个亚组进行分析。
在每个亚组内，汇总指标为每个治疗组内的原始平均值（SD）。
7.通过有序logistic回归分析mRS 7个水平的变化，并检验是否违反比例优势假设；通过logistic回归分析次要分类结局。
8.所有分析均使用SAS Enterprise Guide 8.3, SAS version 9.4完成。
闲来郑语
老郑一直都非常关注我国中医药的临床研究，今天分享的这篇文章，是《柳叶刀》杂志创刊以来，首次刊登中草药多中心临床研究！还是我们中国学者的研究，意义非常重大。
虽然本文的研究结果是阴性的，但该研究依旧证实了使用大规模、多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验评估中药疗效的可行性。
CHAIN试验将中医药评价纳入循证研究框架。通过严格的试验设计，为中药评价树立了方法学范式。中医药研究需要采用更客观的评价指标，用完全国际标准化的试验方法来评估中药的疗效。
本文使用的统计学方法非常严谨详细，建议大家可以去看一下原文!
最后，老郑也阴谋论下，发表中草药阴性结果，Lancet是故意的吗？
