今天题目可能有点标题党，但事实上可能大多数人一下子想不到，为什么P≤0.05，结论却是阴性的呢。
下面，我们简单看看这篇JAMA主刊的文章，帮助大家理解！
2024年12月2日，医学顶刊《JAMA》（医学一区top，IF=63.1）发表了一篇题为：“Personalized Patient Data and Behavioral Nudges to Improve Adherence to Chronic Cardiovascular Medications：A Randomized Pragmatic Trial”的研究论文，旨在比较三种不同类型的短信策略与常规护理，以提高不依从心血管药物治疗的患者的药物补充依从性。
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研究设计
P（Population）研究对象：年龄在18~90岁之间，9501例确诊1种或多种心血管疾病并给予药物治疗的患者。【心血管疾病定义为：高血压、高脂血症、糖尿病、冠状动脉疾病[CAD]或房颤。】
I（Intervention）试验组：
(1) 通用提醒短信（补充药物的短信提醒）；
(2) 行为轻推短信（通过文本内容促进用户立即补充药物）；
(3) 行为轻推短信+固定消息聊天机器人（在行为轻推的短信基础上加一个聊天机器人，该机器人使用预编程算法与患者互动）；
C（Comparison）对照组：常规护理（患者不接收短信）。
O（Outcome）结局：
主要结局：药物补充依从性，即在12个月内药物覆盖的天数比例（PDC）。
该数值基于药店数据计算，所有类别的药物在基线时就已确定补充间隙。
次要结局：急诊科就诊、住院和死亡的临床事件。
S（Study design）研究类型：实效性随机对照试验
本研究是一篇实效性随机对照试验，关于实效性随机对照试验的定义，可以看一下郑老师之前的推文：实效性临床试验介绍
这项试验在三个不同的美国医疗保健系统中进行，涵盖了多样化的患者群体，包括传统上在临床试验中代表性不足的患者（如约49%的西班牙裔患者）。
这种设计使得试验结果更有可能代表真实世界中的患者群体，也是本研究实效性的体现。
图1 研究流程
个性化提醒并未增加患者的药物依从性
研究结果表明，在12个月时，各组的药物平均PDC：
通用短信提醒组为62.0%；
行为轻推短信为62.3%；
行为轻推+聊天机器人为63.0%；
常规护理为60.6%。
图2 每月覆盖天数比例
结果发现，与常规护理相比：
通用提醒组的平均PDC高出2.2个百分点（P=0.02），
行为轻推组高出2.0个百分点（P=0.04），
行为轻推+聊天机器人组高出2.3个百分点（P=0.02）。
可以看到，P值均小于0.05，但是最后作者仍然下了阴性的结论， 短信提醒在12个月时并未提高药物补充依从性。
这是为何呢？
图3 矫正调整后，与常规护理相比，干预组的覆盖天数差异
统计学解读
这个道理也很简单，高质量临床试验，多组比较需要控制假阳性率的情况，也就是一类错误，如果多次比较不调整检验水准α，仍然P≤0.05，便具有统计学意义，那容易得到不真实的有阳性结果。
研究者采用了多阶段gatekeeper方法通过调整检验水准α的方式来控制假阳性。
第一阶段：将3个治疗组与常规护理组进行比较，使用校正阈值0.05/3进行多重治疗比较，P<0.017为有统计学意义；
第二阶段：如果有任何一个检验有显著性，则对3个两两比较采用显著性水平（R/3）×（0.05/3）的Holm方法，其中R为第一阶段检验的显著性数量。
在调整分析中，第一阶段分析后，使用调整后的显著性水平0.05/3进行比较时并不显著，因此没有进行第二阶段干预组之间的成对比较。
所以所有结果都是有阴性结果！！！！
临床试验中多组比较十分常见，因此，在不同的临床研究中需要采用不同的策略与方法将总体Ⅰ类错误率控制在预设的水平，进行多重性调整控制假阳性。
√也就是说多组比较假阳性问题不得不考虑！
那如何控制？常用方法有这几个：
(1)平行策略多重性调整方法——Bonferroni方法
(2)序贯策略多重性调整方法——Holm 递减方法
(3)序贯策略多重性调整方法——Hochberg递增方法
(4)序贯策略多重性调整方法——固定顺序的检验方法
(5)序贯策略多重性调整方法——回退法
方法介绍我就不过多赘述了，老郑之前开展过一期公益直播，可参见本公众号同名视频号中【第9期 临床试验假阳性问题的统计学考虑】。
也可参考这篇推文：中医药研究文章再发国际顶刊！我今天来聊聊多组两两比较的统计学方法
√是不是所有多重比较都要控制假阳性呢？
老郑告诉你，医学研究中，不是所有多重比较都要控制假阳性！
医学研究，有随机对照研究，也有观察性研究，多组比较实际上大多数都不用控制，尤其是观察性研究，因为观察性研究绝大多数是探索性的研究。
只有验证性的随机对照研究才需要，比如3期临床试验。其他的探索性研究，很多临床大夫发起的临床试验，都可以不用控制。验证性医学研究次要结局指标也可以不需要。
好了，今天就分享到这里，希望大家有所收获！
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