统计学是一门帮助人们从数据中对真实世界做出有意义推论的学科。统计学建立在假设检验的基础上，依赖于一系列的条件和假设来估计无偏的处理效果，并将其与随机区分开来。在制定研究问题、设计和执行试验直至解释结果时，需要仔细考虑假设和相应的条件和假设。
就像外科手术一样，统计学是一门可以投入一生学习和实践的学科，不能随便应用。因此，从项目的开始到整个项目的各个阶段都要有生物统计学家的参与是很重要的。
今天为诸位分享一篇在JAMA子刊《JAMA Surgery》（医学一区，IF=16.9）的一篇统计和方法学文章，题为：“Practical Guide to Statistical Considerations in Clinical Trials in Surgery”。这篇统计和方法学文章介绍了在外科临床试验中统计学相关注意事项，其实它的框架和理念也同样适合其他的临床试验，值得我们研究学习！
首先，简要总结了一些外科临床试验中的关键要考虑的统计学因素
总结
从一开始，到项目的所有阶段，都需要统计学家的参与。
根据文献回顾以及患者和领域专家的意见，预先确定最小临床重要性差值（MCID）
根据你的研究问题制定一个可检验的假设。
考虑到研究设计过程中预期的执行缺陷，计算样本量。
根据适当的指导预先指定研究设计方案和数据分析计划的所有方面，接受同行评议，并公开最终文件。
研究预规范、注册和透明度
统计分析依赖于概率论，不可避免地包含偶然的结果。尽管存在争议，但在生物医学研究中，1/20的偶然发现风险仍然被广泛接受。这种风险可能会因不良的研究行为而增加，不公开报告或选择性报告试验可能进一步降低人们对已发表试验结果的可信度。
因此，为了减少偶然发现的风险，最重要的是预先指定研究方案和统计分析计划，遵循既定的报告指南，并公开注册试验，使方案公开供同行评审。遵循这些步骤将确保统计数据得到正确使用的透明度、可重复性和可信度。
研究假设和最小临床重要性差值
统计分析计划的基础是假设。为了从临床相关的研究问题中提出一个可检验的假设，从而得出有意义的推论，重要的是要预先定义所关注结局的最小差异，以证明选择一种治疗而不是另一种治疗是合理的。预定的最小差异为样本大小计算提供信息，并确定推理的下限。
在进行统计学检验时，任何小于这一预定最小值的差异都不能与偶然发现区分。
然而，过小的预设差异可能导致无法达到的样本量，并使试验参与者接受不必要的随机分组和潜在的劣效治疗。
相反，过大的预定差异导致样本量小，可能会忽略临床有意义的差异。
这是一种微妙的平衡，两端都有可能产生研究浪费。
为避免这种情况的发生，应该进行全面的文献回顾，以确定潜在治疗效果的最佳估计作为起点。可以咨询患者和领域专家以确定临床最小相关差异。
在极少数情况下，没有相关文献存在，尽管我们尽了最大努力，但最小相关差异仍然有些武断。当对待检验的差异达成共识时，可以制定假设，并进行样本量计算。
样本量大小
样本量是回答研究问题所需的最小参与者数量，相反，是在伦理上允许接受实验治疗的最大参与者数量。在其他方面，样本量计算考虑了错误地拒绝或错误地拒绝假设的可接受风险（即α和β值）。
由于临床试验在实践中比在论文中更加混乱，因此还应考虑入组失败、脱落、交叉和失访的预期比例。
如果对特定的参与者子集有特别的兴趣，样本量应该足够大，以适应预先指定的亚组分析。
虽然有许多用户友好的应用程序用于样本大小的计算，但有经验的统计学家的参与是非常宝贵的。
随机化的影响
即使在完全随机化之后，组间的不均衡仍然可能发生，特别是在较小的样本量下。有分层的特殊随机化方案可以帮助避免有限数量的重要指标的组间不均衡。
尽管做出了这些努力，但当基线变量出现机会不平衡时，应考虑到这些差异的大小和预测价值的重要性。对基线差异进行统计学检验是多余的。两个治疗组都来自相同的基础人群，并共享相同的人群分布。通过随机化，无论统计检验的结果如何，随机处理分配之后发生的任何差异都可归因于偶然。重要的基线差异可以在统计分析中通过预先指定的调整来解释。
统计分析
由于随机化的特性，一个精心设计和执行的随机临床试验的初步分析理论上可以像χ2检验或t检验那样简单。然而，在实践中，分析往往会变得更加复杂，一个有经验的统计学家是非常宝贵的。
意向治疗分析(Intention-to-treat analysis)，即根据随机分组对患者进行分析，维持了随机分组后各组之间的平衡，因此被认为是初步分析的标准。
另一种方法是符合方案分析，即根据参与者接受的治疗进行分析。
通过预先对随机化后的不均衡进行仔细的调整，仍然有可能估计无偏的治疗效果。在意向治疗分析中，尽管进行了随机分组，但可能仍需要针对一些协变量进行校正。这可能包括随机化分层变量，以确保观察结果或(预先指定的)重要预后变量的独立性，因为小的机会失衡仍然可以对结果产生有意义的影响。
其他的分析应该要计划好，但重要的是要认识到多重检验会增加偶然发现的风险。应采用多重检验校正来降低这一风险。在解释分析结果时，除了统计检验的结果外，还要考虑研究设计、执行、效果估计及其置信区间。
缺失数据
失访或数据缺失会影响统计学效能，并可能引入选择偏倚。缺失数据组中可能存在系统差异。对于缺失数据，最好的建议是避免它。遗憾的是，这种情况仍在发生。根据缺失数据产生机制的不同，存在多种对缺失数据进行建模的统计方法(如插补)。无论选择何种方法，都应进行敏感性分析，以检验分析的稳健性
中期分析和终止规则
为确保大多数外科试验中患者的安全，由数据安全监测委员会(DSMB)进行常规审查。这可能包括对不良事件和主要结局的期中分析，以评估疗效或无效。并且DSMB的职责和法规应在特定的DSMB章程中予以记录。
我们应明确定义终止规则，并给予与最小临床重要性差值相同的仔细审查，以避免过早终止试验，从而使这个问题得不到解答。期中分析会导致多重检验。虽然安全数据可以例行审查，但主要结局数据的评估应受到限制，以避免偶然发现。在不影响最终分析准确性的前提下，可采用特定的统计方法进行期中分析。
误区
最重要的误区是：
研究设计一开始就没有考虑统计学;
未能预先指定或正确估计最小临床重要性差值;
未能认识到方案偏差、随访缺失、数据缺失和高估参与者入组的可能性。
